成分异常复杂，关乎人类健康的母乳中，低聚糖是最令人瞩目的一类活性成分，一块亟待发掘的宝藏。
文|Foodaily每日食品 Chiyuko Qiu
近期，全球知名母乳低聚糖(HMOs)供应商帝斯曼宣布，日前向中国相关部门提出的六种HMOs合成菌株的安全性申请已经批准，意味着为HMOs争取在中国合规地位之路迈出重要一步。帝斯曼HMOs全球商业总监 Godert Zijlstra 表示：未来还需接受国家食品安全风险评估中心 (CFSA) 的技术审查、面向公众的意见征询、国家卫生健康委员会 (NHC) 的审批等繁琐复杂的步骤流程。
尽管如此，此次菌株安全性获批，足以令人欣喜。帝斯曼预计，HMOs在中国达到商业化至少需要四年时间，众多企业早已对这个庞大市场青睐已久，纷纷提早谋划布局。据悉，知名配料企业科汉森也于今年发出消息，称其生产的HMOs在我国审批流程正在进行中，未来两年内有望获得许可。
在海外，HMOs俨然已成时下最热门的功能性配料，相关研究成果层出不穷，添加HMOs的配方奶粉出现规模上市趋势。HMOs究竟有何魅力，让资本愿意为其加码，消费者愿意为其买单？面对充满机遇，版图广阔的蓝海市场，各国玩家如何各显神通抢占高地，创建自己的HMOs王国？当前市场格局雏形已现，HMOs的下一个机会点会在哪里？
《中国居民膳食指南（2016）》中明确指出：母乳是婴儿最理想的食物，纯母乳喂养能满足婴儿6个月龄以内所需要的全部液体、能量和营养素。除此之外，母乳有利于肠道健康微生态环境的建立和肠道功能生物成熟，降低感染性疾病和过敏发生的风险。母乳的强大健康功效乃配方奶粉无法比拟。无限靠拢母乳标准成为配方奶粉不断迭代升级的终极目标。随着现代分析技术的不断进化，母乳的神秘面纱被逐层揭开，一个成员众多，益处惊人的活性家族——母乳低聚糖，浮现在世人面前。
早在1886年，澳大利亚儿科医生和微生物学家Escherich就发现婴儿肠道中的细菌与消化功能存在联系。1900年，Moro和Tissier两位学者分别证实母乳喂养和人工喂养的婴儿粪便中细菌组成上存在差异。科学家们由此产生了一个大胆假设：母乳中是否存在造成婴儿肠道细菌不同的成分呢？这个假设在1926年得到了证实。Sch nfeld发现母乳的乳清中含有促进两歧双歧杆菌生长的促进因子。受到当时技术的局限，人们始终无法明确这个促进因子的真实身份。之后，法国科学家Polonowski和Lespagnol又从母乳乳清中检测到具有碳水化合物特征的组分，并命名为“gynolactose（乳寡糖）”。直到1954年，Gy rgy才证实了促使双歧杆菌增长的促进因子是一类低聚糖。同年，Polonowski和Montreuil两位科学家采用二维纸色谱分析法从乳寡糖中分离出低聚糖。
1983年，Egge等用快速原子轰击质谱法确认了HMOs，2000年以后，HMOs的分析及功能等系列研究获得飞速发展。最新的研究表明，遗传、地域、环境的不同，会对HMOs产生影响，不同国家、人种母乳中的HMOs具有显著差异。这项结果的公布，也为各国HMOs市场的本地化发展埋下伏笔。
HMOs研究历程 图片来源：YMINI
如今，世人已经明确HMOs是一类复合低聚糖，以游离形式存在于母乳中，含量约为5—15g/L，仅次于乳糖和脂肪，是母乳中第三大营养成分。母乳低聚糖一般由3-9个单糖聚合而成，包括D-葡萄糖（Glc）、D-半乳糖（Gal）、N-乙酰葡萄胺(GlcNAc)、L-岩藻糖（Fuc）、唾液酸（Sia）。目前在人乳中已确认结构的HMOs超过250种，以2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL)、3-岩藻糖基乳糖（3-FL）、乳糖-N-四糖（LNT）、3'-唾液乳糖（3'-SL）和6'-唾液乳糖（6'-SL）为主要研究对象。
母乳及HMOs的组成 图片来源：Kyowa Hakko Bio
大量研究证实，HMOs具有维护肠道微生态平衡、调节免疫力、预防坏死性小肠结肠炎、促进大脑发育、减少感染等主要功能。多年来，围绕HMOs的生理功效、提取制备和商业化产品的开发成为专家学者、食品巨头、资本大鳄追捧的热点。
HMOs的生理功能。图片来源：YMINI
功效再好的成分，如果不能达到量产，其身价必将大打折扣。总体而言，全球HMOs研究始终在功效探究、生产技术两个方向上并驾齐驱。HMOs 的生产技术可分为天然提取，化学合成以及微生物合成三种。HMOs含量甚微，天然提取的成本极高，难以产业化。化学合成法由于效率低、工艺复杂，且存在食品安全隐患，因而市场局限性大，发展前景一般。而基于大肠杆菌、酵母菌等生物工程菌的微生物合成技术因其生产成本低、环境污染小等优势，是当今HMOs商业化实践中表现最活跃的领域。
基于合成生物学的HMO生产模式。图片来源：sciphi.cn
根据MarketWatch发布的母乳低聚糖市场报告，2018 年HMO全球市场规模为7882万美元，未来将保持15.3%的复合年增长率，2026年将达到2.388亿美元。其中北美地区作为HMOs市场主阵地，占全球份额的70%。
美国和欧洲是HMOs最早实现商业化的地区，在母乳中含量最丰富的2’-FL（2'-岩藻糖基乳糖）在2014年就已获得美欧市场监管许可。雅培在2016推出含2’-FL的婴幼儿配方奶粉，成为HMOs市场上“第一个吃螃蟹”的企业。雀巢（惠氏）则紧追其后，于2017年推出同类型产品。欧美市场多点开花，亚太地区也跃跃欲试，多国（地区）监管机构先后对2'-FL安全性发布相关意见，已有新加坡、马来西亚、越南、澳大利亚、新西兰、中国香港、中国台湾先后通过了2'-FL的监管许可，并陆续应用于婴幼儿食品之中。据不完全统计，自2016年以来含HMOs产品已在全球45个国家（地区）生产销售。
图片来源：公开资料
在中国大陆，早在2016年，国家卫计委就已向社会公布将2'-FL作为食品添加剂新品种的征求意见。今年10月21日，国家食品安全风险评估中心再次发文向全社会征求意见，拟将2'-FL（合成法）的使用范围从婴幼儿配方食品扩展至儿童乳粉。结合最近一年来，数家企业向政府机构提交与HMOs应用相关的评估申请，令人愈发看到HMOs在大陆迎来合规性的曙光。
除了陆续出台的利好政策为HMOs营造良好的市场环境，各国商业化推手们的“推波助澜”使得这股HMOs热在全球持续升温。
1、海外玩家齐入局，争先部署HMOs市场战略
纵观全球，HMOs 的生产厂家不超过 20 家，均通过优化生产技术、扩大生产规模和生产基地等方式拓展市场版图。
国外主要HMOs制造商。图片来源：CB Insights
（1） Glycosyn LLC
Glycosyn LLC是一家基于生物技术的治疗、诊断与膳食补充剂公司。Glycosyn开发出一种特殊的大肠杆菌，能够高效合成商业用途的高纯度2'-FL。该公司还拥有利用HMO治疗炎症性肠病和肠易激综合征，以及将HMOs作为益生元的专利技术。目前，Glycosyn已经培育出可以合成15种中性和酸性HMOs的生产菌株和发酵/纯化工艺，其中部分生产水平已达到或接近商业化标准。此外，Glycosyn 的实验室正在定期生产足够数量的稀有HMOs，以支持对相关营养与疾病的临床前研究，并为与其合作的科研机构和专家学者提供稳定的原料供给。
大肠杆菌工程菌生产2‘-FL/3-FL原理图。图片来源：ACS
2019年5月，Glycosyn 与全球化工巨头巴斯夫公司签署合作协议，旨在推动HMOs在膳食补充剂、功能性营养品和医疗食品领域的开发和商业化。根据该协议，巴斯夫将获得Glycosyn 公司肠道健康产品组合在婴幼儿营养产品领域以外的独家专利许可。
（2） Glycom
位于丹麦的生物技术公司Glycom是唯一一家自主拥有产品开发、临床前和临床开发、监管和大规模生产全链条能力的HMOs供应商。
Glycom的创始人是五位闻名世界的碳水化合物科学家，为企业注入雄厚的科研实力。2005年，Glycom开始倾力破解 HMOs背后庞杂的密码奥义，通过化学合成技术重组HMOs晶体的方式，首次生产大量用于科学研究的HMOs单体，并于2007年开展大规模合成HMOs的临床实验。随着合成技术的不断升级优化，Glycom 开始将重心从有机化学合成法转向微生物发酵法，投入“以单糖为基底，岩藻糖转移酶催化合成HMOs”的相关研发中，并投入大量资金打造具有全球先进水准的HMOs微生物发酵生产基地，该基地于 2017 年投入运营。目前，Glycom拥有近百项专利，除HMOs合成专利外，同时布局医药健康产业。
2020 年 2 月 24 日，Glycom 被荷兰皇家帝斯曼集团以 7.65 亿欧元价格收购。Glycom 的加入使得帝斯曼进一步巩固了其生命早期营养和膳食补充领域的霸主地位。帝斯曼目前具备10种HMO的生产能力，其中6种已投放市场，堪称HMOs商业化的最大推手。
（3） Jennewein Biotechnologie
德国生物技术公司 Jennewein Biotechnologie 也是生物合成HMO领域的先驱之一。除拥有6个商业化HMOs产品外，还拥有完善的产品线、全球客户基础和知识产权组合——在全球主要市场获得超过200项专利授权。在HMOs生产技术研发上，Jennewein 通过在大肠杆菌体内植入特定糖基转移酶基因，使菌体能够表达复杂的牛乳寡糖并产生大量活化糖作为HMO结构的起始材料。
2020年9月，旨在加强自身微生物和发酵技术平台实力，实施“2025Strategy”的全球益生菌行业领军者科汉森公司宣布收购Jennewein Biotechnologie。科汉森首席执行官 Mauricio Graber 表示：“Jennewein 是 HMOs 行业的领导者，他们的产品将与我们的 LGG 和 BB-12 产生强大的协同作用，两家公司的合并将创造更强的竞争优势。” 此次收购无疑将加速科汉森迈入HMOs行业，并成为头部玩家。
（4） 日本麒麟
目光转向东方。在参与HMOs商业化竞赛的亚洲企业中，日本麒麟公司通过建立生产工厂，成为HMOs产业链上的重要一员。
2020年11月，麒麟控股子公司协和发酵生物宣布：将在泰国开设一家新工厂用于HMOs的制造生产（2022 年夏季投入使用），届时将是世界首个达到工业标准的HMO生产系统。新工厂可生产三种微生物发酵HMOs，发别为 2’-FL（2'-岩藻糖基乳糖）、3’SL（3'-唾液酸乳糖）和 6’SL（6'-唾液酸乳糖），预计年产能达300吨，所生产的HMOs除了用于协和发酵及麒麟其他产品的开发，还计划供应给世界各地有需要的公司及科研单位。
麒麟微生物发酵法生产HMOs。图片来源：麒麟
除了上述企业，来自美国的生物技术公司Conagen和 ProZyme 、比利时生物技术公司 Inbiose等都凭借先进的HMOs生产技术，成为全球HMOs市场中的重要成员。
2、国内后起之秀迎头赶上，未雨绸缪百亿潜在市场
中研网预计，中国HOMs市场规模在未来数年内将达到300亿-600亿元人民币。国内企业看准HMOs巨大商机，早已开始技术布局。其中，以一兮生物和恒鲁生物为代表。
图片来源：sciphi.cn
（1）一兮生物
2020年，一兮生物宣布将在年底进行HMOs的投入生产测试，2021年进行规模化投产。这一举措，不但填补国内HMO市场的空白，也让一兮生物成为国内HMOs行业头部企业。在生产技术上，一兮生物抛弃传统合成工艺，通过自主研发基因修饰菌株平台——GMM，成功将合成生物学与人工智能算法进行有机整合，基于GMM平台建立的数据—菌株—预测—验证的“EVIDENCE—BASE”研发路径，改变数十个基因的代谢通路，利用机器学习对整条代谢通路进行模块化整合，大幅度提升2’-FL的生产得率，降低生产成本。
一兮生物自主研发的GMM平台图片来源：36氪
（2）恒鲁生物
2020年10月，生物技术服务商“恒鲁生物”获华耀资本数千万元Pre-A轮融资。恒鲁生物成立于2018年3月，专攻糖类、海洋生物肽、特医食品、生物医药领域的研发、生产与销售。2017年底，公司创始人及首席科学家方诩教授率团队采用获得自主知识产权的“生物酶法”和“生物催化”技术，以蔗糖、葡萄糖和乳糖为底物，酶法成功合成两种 HMOs，纯化后的寡糖及其衍生物纯度在90%以上。
图片来源：中新网山东
此项创新技术标志着国内企业将摆脱HMOs领域对欧美供应商的长期依赖，在酶法生物合成HMOs领域，我国已经站在世界最前沿。
站在商业角度看，HMOs最大的价值在于：它为包括配方食品、特医食品在内的功能食品升级找到一个绝佳的突破口。从追求全天然食材、高新鲜度，到科学精准的配方，再到引入经科学验证的功能成分，食品创新焦点日益科学化、专业化，反映出人们对于健康的诉求在快速升级。随着对动物乳源活性成分的挖掘研究日臻成熟、后继乏力，成分远较动物乳复杂、而认知程度又很低的母乳HMOs成为寻找功能食品新动力的宝库。
1、HMO引领配方奶粉的下一轮创新热潮
当前，配方奶粉的创新热点已从宏观营养成分配比向母乳靠拢（如乳清蛋白与酪蛋白、矿物质与维生素、DHA/EPA等不饱和脂肪酸的均衡配置），迈向微观成分的复刻。这其中就包括诸多微量活性成分的“补齐”，如乳铁蛋白、OPO结构脂、乳脂肪球膜等。随着HMOs在工业化可行性（稳定、高产量、低成本的合成或分离提取工艺）、安全性上均得到认可，将源源不断给配方奶粉增添新的活力。
首先，母乳中的低聚糖种类多达上千种，目前完成结构测定有200多种，而真正投入商业化的不过数种。鉴于这些微量成分在促进婴幼儿（也包括特殊病患者）大脑、神经、免疫系统发育上的独特作用，HMOs将成为配方奶粉功能差异化的最重要源泉。
其次，针对中国母乳人种与地域特征的研究已经开展数年，以伊利、飞鹤为代表的乳品企业积累了大量统计数据。这些数据成为设计本土化配方奶粉的重要依据，而HMOs就成为体现地域特征的载体之一。
比如，2021年9月，Quantum Hi-Tech Biological (QHT) 研究人员发现，与北美和南美人群相比，中国母亲分泌 2'-FL 的可能性较小。从各国的HMOs添加标注也能体现出这个问题。例如EFSA 专家委员会根据欧洲人母乳中低聚糖的组成，规定2'-FL的添加浓度为不高于1.2g/L；而澳大利亚澳新食品标准局（FSANZ）则规定2'-FL的添加浓度不超过2.4g/L。
目前，HMOs的主要商业版图仍集中在婴幼儿配方乳范畴。HMO已成为各奶粉企业在高端品线上体现差异化的重要支点。
比如雅培早在2016年就推出含2'-FL的Similac Pro-Advance，通过激活免疫细胞释放保护性蛋白质来提高婴儿免疫支持。不久之后又推出含2'-FL的液体配方奶。今年11月，雅培推出含五种HMOs成分（2'-FL、3-FL、3'-SL、6'-SL 和 LNT）的Similac 360 Total Care ，涵盖岩藻糖基化、唾液酸化和乙酰化 3个类别，是目前市面上最近接母乳成分的配方奶。
2017年雀巢在德国推出的含两种HMOs的Nan Optipro Supreme系列奶粉；惠氏启赋、嘉宝均推出不同形式的HMO配方奶粉，辅以DHA、益生菌、OPO、磷脂等多种功能成分。
2、助力成人功能食品研究，HMO商业价值不断外延
从生物进化的角度来看，HMO主要是帮助婴儿建立自身的肠道微生态、免疫系统以及维持正常的脑发育。然而，随着更多针对成人的研究发现，HMO在成人功能食品开发中的价值也日益凸显。
芬兰最新研究表明，导致龋齿的重要细菌之一——变形链球菌无法在含2'-FL的环境里增殖，HMOs有成为母乳预防龋齿的关键因素之一。据悉杜邦公司基于此项结果，正在进行HMO对于预防和控制龋齿的潜力的深入研究。
巴斯夫则致力于HMO与参与体重控制的肠道微生物群变化的相关性研究。研究结果表明，2'-FL可以预防肠脑轴功能障碍导致的体重增加、肥胖和食欲亢进。未来HMOs有望在体重管理、减肥产品中发挥亮眼作用。
2020年7月，拥有近百年历史的美国营养品公司Standard Process推出首款含2'-FL的膳食补充剂，2'-FL与甜菜根、秋葵共同增加肠道中双歧杆菌的丰度，改善成人消化和免疫系统健康。此款产品的推出，标志着含HMOs功能食品正式拓展到成人领域。
一直致力于HMO研究的加州大学圣地亚哥分校健康科学学院Sara Moukarcel博士认为：婴儿期和成人期，人体对病原体和慢性病的抵御机制是相近的，婴儿配方食品中HMO所表现出的生理功效，启发我们在成人身上可以找到更多的例证。HMO对成人临床研究有望在5年内获得确定结论并进入商业化阶段，它们可以治疗肥胖症、克罗恩病、心血管疾病，甚至是诺如病毒等细菌感染的爆发。
病原体被描述为与 HMO 结合，而不是与人类受体结合。图片来源：nutritioninsight
当然，针对成人，HMO的摄入形式、服用剂量等都需要准确研究。
纵观全球，对HMO的研究在学术界和产业界已成燎原之火，势不可挡。未来，在技术层面，HMOs的研究重点将会放在：1、更精确高效的分子结构鉴定技术；2、更高产的微生物合成技术；3、从混合物中对HMO单体的安全提纯技术；4、对不同人群生理诉求的功效关联研究。
而在商业层面，一方面设计具有竞争力的包装食品，一方面积极推进法规审批进程，将为HMO尽快走向大众提供落地支持。
过去5年来，随着含HMO配方奶粉的不断上新，人们对这种神秘成分的兴趣越发浓厚。尽管目前只有少数几种HMO实现了商业化，品类形态也集中于配方乳上，但目睹国内外各种企业和研究机构在HMO研究上的积极投入，Foodaily坚信：HMO终将引领功能食品的下一个热潮！
