皮肤微生态原料研发现状一览。
文|聚美丽 诗 诗
2008年，美国国立卫生研究院启动了一个为期五年、耗资约10.17亿元的人类微生物组计划。自此，微生物组成为医疗保健、护肤和食品领域的热门话题。据南佛罗里达大学的USF微生物研究所预测，到2025年，全球人类微生物组市场将达到77.5亿元。
在医疗保健行业，微生物组的研究主要集中于肠道益生菌，并且经过长期的临床验证与考验。对于化妆品行业来说，皮肤微生态的研究目前仍然处于初级阶段，面临着不少挑战。比如，缺乏标准化的管理和支持，以及强有力的临床证据重复验证这类产品的功效。
但从另一方面看，一些科学证据原则上证明了这类产品是具有可行性的，诸如欧莱雅、雅诗兰黛、强生等跨国公司推出的以皮肤微生态研究为依据的护肤品都取得了商业化上的成功，皮肤微生态已经不再停留于讲故事的表面阶段，而是正在一步步落实到产品中。同时，不少小众品牌也在关注皮肤微生态的发展趋势，相关内容在聚美丽往期的皮肤微生态系列文章中已经做了一些介绍。
在这一新兴的研究领域中，除了品牌公司之外，化妆品上游原料供应商也扮演着重要角色。随着近几年一些国际知名原料公司宣布要将皮肤微生态作为未来的一大研究重心，相关的专利申请数量也在高速增长。
在本文中，记者将列举全球原料供应商的主要研究动向，并从几位原料公司相关负责人或研究人员的视角看皮肤微生态领域的机遇与挑战，以及未来发展。
皮肤微生态的学术研究，是在德国学者VolkerRush于1977年提出的微生态学概念下逐渐完善和发展。直到2019年，欧莱雅集团在中国发布皮肤微生态研究报告，助推了这一概念在化妆品行业的发展。而事实上，在品牌将皮肤微生态概念传递给消费者端之前，不少国际原料商早已开始将其作为主要研究课题跟进、展开。
“皮肤微生物相当于一个生态系统，外部环境为健康的常驻皮肤微生物群提供了一个适宜生存的环境，有些微生物（暂驻菌）可能试图在皮肤上定植，但由于不利的皮肤环境而无法持续存留在表面。”德国化妆品原料公司CLR Berlin的产品设计与开发总监Harald van der Hoeven对“皮肤微生态”一词作出解释。
聚美丽记者了解到，不同的原料公司在这一领域的研究侧重方向也不同。比如，CLR的研究重点在于皮肤上层角质层深处的微生物。Harald认为 ，皮肤表面的微生物容易被杀灭或者抹除，而在皮肤深处的微生物则会不断进行繁殖和更新，从而影响皮肤表面环境，健康皮肤显示出一个有效的、功能全面的表皮分化过程。值得注意的是，表皮分化过程能够决定皮肤环境，比如pH值、抗菌肽的表达，神经酰胺的产生等。
另一家德国公司德之馨，于2012年通过收购总部位于瑞典的Probi公司，开始进入皮肤微生态的研究。研究初期，德之馨的关注点在于益生菌的抑菌作用，而随着研究的推进，他们开始全面理解益生菌以及皮肤微生态对健康皮肤的价值。目前德之馨已经深入到研究微生态屏障存在于人体皮肤表面自身的平衡，微生态屏障对于敏感性皮肤的影响，以及微生态与皮肤屏障、舒缓、保湿等之间的联系。
德之馨化妆品原料部总监劳树权表示：“菌种的筛选是皮肤微生态基础研究阶段的关键环节之一。在有益皮肤健康的菌种筛选研究中，为了使所筛选出的菌种，成为在皮肤表面最能释放益处的优势菌群，德之馨运用垂直传播假说，通过女性阴道重要菌群乳酸杆菌，进一步功效筛选得到了植物乳酸杆菌HEAL19。在整个产品研发过程中，攻克巨大样本量的难题、对环境差异和个体差异的关注及研究、开发‘拟态’技术，这些成为了德之馨从基础研究向更深层研究的先决条件。”
法国仙婷创新实验室在微生态领域的规划似乎更早。据了解，2009年，皮肤微生态未成主流概念之时，仙婷便与日本研究机构Innovation Labo合作研究，并推出微生态概念和相关原料。
Innovation Labo创始人Bejit ideas博士在研究百岁老人的微生物群及其信号通路时，发现由于微生物群的多样性和独特性，百岁老人的慢性炎症比普通人更少。因此通过研究百岁老人老化模式，模拟他们的微生物群和线粒体动态，再进行逆向分析。这一发现正是仙婷步入皮肤微生态领域的契机。
据仙婷产品经理符毅敏介绍，仙婷研究皮肤和肠道微生态已有10多年，生物发酵代谢物是仙婷的关键研究方向，他们发现其在调节炎症相关基因以及线粒体能量上发挥重要作用，这一突破性发现为仙婷推出的化妆品原料奠定了研究基础。
在研究应用上，比如痤疮治疗，研究发现，并非所有痤疮丙酸杆菌都是致病菌，有些甚至能够维持皮肤pH值，具备抗菌性，从而保护皮肤不受病原体的侵害。因此仙婷提出，不应该以杀死所有丙酸杆菌为目标，而是通过干预致病菌株群体感应而控制其增殖，同时补充益生元竞争性抑制致病菌株，以维稳皮肤微生态环境。
荷兰皇家帝斯曼对皮肤微生态的研究开展于2018年，在一项临床研究中，其研发团队首次证明了皮肤微生物组的变化与皮肤屏障之间存在联系，并确认了对三种最常见的皮肤类型（干性、油性和中性皮肤）影响最大的三种细菌，即痤疮丙酸杆菌（影响皮脂生成）、表皮葡萄球菌（健康皮肤的基石）和棒状杆菌 Kroppenstedtii （控制皮肤发红的新靶点）。
2019年，帝斯曼在《国际美容科学杂志》发表了一篇关于皮肤微生态的综述，其中对当前皮肤微生态的知识、可用技术的研究进行了描述。在这篇文章中，帝斯曼认为，低生物量样本的DNA提取和测序技术的技术进步对皮肤微生物群结构的了解至关重要，尽管这方面的研究还十分有限。
1982年，雅诗兰黛小棕瓶正式面世，其核心成分二裂酵母发酵产物溶胞物（简称BFL）逐渐被人们认知。在“皮肤微生态”尚未诞生之时，益生菌的概念就已经被带入化妆品行业中。
CLR目前是全球最大的BFL原料供应商。20世纪70年代中期，CLR与柏林自由大学的Martin Kludas博士合作，达成开发益生菌美容活性成分的共识，共同研发出源于双歧杆菌的护肤品原料BFL。1982年，CLR 推出一款公开售卖的BFL原料，并命名为“Repair Complex CLR”, 被很多国际品牌沿用至今。
此后，在益生菌这一领域，CLR的研究历史长达40余年，涉及到头皮、身体护理、面部护理等不同类别。最近几年，包括CLR在内的众多原料公司基于皮肤微生态，着手于研究“微生物组友好型”的原料。
1）“微生物组友好型”成为开发热点
● CLR
CLR的护肤原料ProRenew Complex CLR （乳球菌发酵溶胞物），经过早期的细胞生物学和临床研究证明，其有助于为皮肤微生物群提供一个可以健康成长的环境，同时影响表皮分化过程，最新研究还证明该原料能够明显改善头皮的敏感性和干燥度。
CLR 还推出了CutiBiome CLR （麦卢卡，黑胡椒和玉兰提取物），通过降低痤疮杆菌毒性菌株的成膜活性，并显著抑制其繁殖，平衡皮肤微生物群和减少相关炎症，从而改善痤疮和头皮屑症状。
●德之馨
德之馨与Probi公司合作，筛选出一种特殊的常驻人体的植物乳酸杆菌，2019年，共同研发出化妆品领域首个灭活的益生菌护肤成分SymReboot L19馨生态（乳酸杆菌发酵物、麦芽糖糊精），该原料通过“拟态”技术保存细菌完整细胞壁结构，并模拟活菌作用途径，调节抗菌肽的表达，以维持皮肤微生态平衡；刺激表皮角质形成细胞产生丝聚蛋白，修复皮肤屏障，同时有效抑制白介素-1α及金黄色葡萄球菌刺激所致的炎症因子白介素-8，舒缓皮肤。
据劳树权介绍，在微生态领域，德之馨针对口腔微生态平衡，推出产品SymReboot OC；同时，基于“同一菌属全生态理念”开发出新的微生态解决方案 SymFerment。他还表示，皮肤微生态的研究将是一个长期的过程，也是一个大数据分析的过程，德之馨将会持续不断的在这个领域展开更多前沿的研究。
●仙婷
仙婷推出的奥婷敏（乳酸杆菌/豆浆发酵产物滤液），使用的是一种“人体仿生多菌种共同发酵技术”——LF16-35发酵技术，复制人类胃肠道微生物反应条件，可作用于人体肠道健康、皮肤健康和头皮健康，目前已推出外用级别和口服级别的奥婷敏产品。
此外，仙婷还基于痤疮微生物的研究，推出了原料“善肤均”，并证明其属于“微生物组友好型”。这个原料主要通过抑制痤疮丙酸杆菌的群体感应，抑制炎症性痤疮。据透露，仙婷接下来将开发针对口腔护理的微生物成分。
●帝斯曼
基于三种关键细菌，帝斯曼推出了OXY 229 PF（酵母菌溶胞物、缬氨酸、苏氨酸、谷氨酸、 甘氨酸、琥珀酸二钠）、SYN-UP （二肽衍生物）和 ALPAFLOR ALP-SEBUM CB（弗来歇氏柳叶菜提取物）等护肤原料。
2）韩国申请专利数量最多
根据知识产权律师事务所EIP的数据报道，2010-2017年，皮肤微生态的相关专利申请活动显著加速，而韩国在最近几年的专利申请数量遥遥领先于其他国家。其中，爱茉莉太平洋和科丝美诗COSMAX是专利申请的两大主体。
图片来源于知识产权律师事务所EIP
●爱茉莉太平洋
韩国化妆品巨头爱茉莉太平洋，具有自己独特的一套供应链管理系统。2019年，爱茉莉太平洋与瑞士奇华顿公司签署了一项协议，基于对韩国和法国女性皮肤微生物群的研究，共同寻找促进皮肤健康的方法。事实上，爱茉莉太平洋自1997年便在韩国及海外开展了包括微生物在内的皮肤、头皮、毛发特性的各种相关研究，并于2008年通过IOPE等品牌推出基于该研究的护肤产品。
爱茉莉太平洋的大多数研究成果与植物发酵有关，包括绿茶、人参等植物。比如，2020年，爱茉莉太平洋在韩国济州有机绿茶园种植的绿茶叶中发现一种新益生菌菌株APSulloc，这是首个发现的绿茶乳酸菌，注册商标为GTB1 。他们围绕该菌株启动了一个新的研发中心，现有的研究发现，该菌株可以更好地在肠道中保持抗菌性和抗生素抗性，同时能够减少肠胃的炎症水平因素。
●科丝美诗COSMAX
2011年，韩国科丝美诗COSMAX开始研究与人类皮肤共生的微生物。截止2021年6月份，科丝美诗已经申请了72项微生态相关专利，注册了32项专利。今年2月，其与GIST(光州科学技术院)一起发表的微生态研究论文被登载在《Nature》的子刊，国际著名学术杂志《Communications Biology》上。
2019年，科丝美诗对外宣布发现了可以应用于抗衰老化妆品研究的微生物群组—“Strain CX”（少女菌），一种与肌肤衰老有着密切关系的微生物群，“Strain CX”的数量会随着年龄增长逐渐减少。科丝美诗的研发人员发现，与皮肤共生的“Strain CX”可以被用于人为抑制细胞衰老。
通过“Strain CX”，他们发现了新的细胞老化机制——通过皮肤表面的菌群的数量和质量的调节来对抗肌肤衰老，为了将这项具有突破性的发现应用在产品中，科丝美诗还开发出通过培养液促进该微生物组“增殖”的护肤成品技术。
去年，科丝美诗又开发了一种能在太空100度高温的环境下存活100多天的微生物原料Solarbiome，由芽孢杆菌和异常球菌属这两种微生物原料组成，能够有效地阻挡紫外线、红外线以及其他有害的光源，修复皮肤细胞损伤并防止皮肤老化，护肤品牌Dr.Jart的产品中使用了该原料。
国外技术型公司与国内供应链的创新
不管是国际主流的原料公司，还是位于亚洲地区头部的韩国企业与供应商，都在基础研究和产品应用中落实皮肤微生态概念。而事实上，还有不少小众的技术型公司也在该领域持续创新。
1）Vytrus Biotech
获得2018年in-cosmetics原料金奖的西班牙生物技术公司Vytrus Biotech，推出的抗粉刺活性物质Quora Noni，是来自诺丽的植物干细胞浓缩代谢物，主要通过阻断微生物间交流以达到调节皮肤微生态的目的。这个成分可以阻碍微生物间的交流，阻断细菌生物膜的形成，达到抗炎、减少油脂生成、恢复皮肤菌群平衡，修复皮肤的作用。
相关研究证明了该原料对粉刺和头皮屑的功效，以及具有抑制体味和指甲护理的功能。人的汗水是无味的，但与细菌纹状体棒状杆菌（C. striatum）的相互作用会产生某些分子，这些分子会产生过多和强烈的气味。Quora Noni能够抑制C. striatum的生长和繁殖，并不是直接杀灭它们，而是使这种细菌的种群保持在控制之下。
细菌纹状体棒状杆菌数量减少
2）AOBiome Therapeutics
英国的AOBiome Therapeutics 是一家临床阶段的治疗公司，其通过从土壤中发现的氨氧化细菌 (AOB)单一菌株来解决广泛的炎症状况，他们表示该菌株具有恢复关键生物和生化过程的潜力。该公司认为，皮肤微生态为现代环境造成人体生理的不利影响提供了治疗机会。研究发现，AOB 具有抗炎和降低 pH 值的特性，同时可以降低致病菌（如痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌）水平，因此能够在化妆品中发挥特定功效。
AOBiome将其关于AOB的研究应用在了益生菌护肤品牌Mother Dirt的产品中，这一品牌在推出前一年便引起了人们的注意。此外，2014 年《纽约时报》杂志的一篇文章详细介绍了含有AOBiome活性成分喷雾的测评，使用者表示，在使用喷雾一个月后，皮肤状况以及体味都得到了改善。
3）Induchem
还有奇华顿收购的瑞士供应商Induchem，曾推出一种名为Brightenyl的美白成分，其中含有专利THBG（三羟基苯甲酸α-葡糖苷），该原料的作用机理是通过皮肤上的微生物将其激活，一旦将THBG涂在皮肤上，皮肤微生物就会将其部分转化为THBA（三羟基苯甲酸-酪氨酸酶的天然抑制剂），与THBG协同作用以达到美白的效果。
4）国内供应链
国内医疗科技集团安德普泰，旗下有芙清、芙芙、芙汭等多个护肤品牌。安德普泰的核心成分抗菌肽，主要用于稳定皮肤菌群、有效识别并消灭病原菌且不伤害常驻益菌。该集团旗下的品牌芙芙使用的是一种专利技术——Telerin 1.0基因工程发酵技术，即在巴斯德毕赤酵母基因序列中植入抗菌肽的有效基因片段，再通过有氧发酵技术获得大量巴斯德毕赤酵母溶胞物发酵滤液，从而获得丰富的抗菌肽有效成分。
此外，国内供应链还有全丽、天津尚美等公司多年主攻发酵技术。近几年，他们表示正在将皮肤微生态与发酵技术相结合，希望通过避免微生态失衡，达到更健康的皮肤状态。国内ODM企业诺斯贝尔也曾利用100%天然来源菊粉及二裂酵母发酵精华，研发出益生元衡养系列，产品配方原料基本来源于发酵技术，主要用于修复皮肤微生物屏障。
关于皮肤微生态的研究现状、面对的挑战，以及未来展望，记者发现各国际原料公司的想法大同小异，在关于微生态的未来研究上殊途同归。
首先，皮肤微生态的难点是有目共睹的。“在世界范围内，皮肤微生态的基础研究主要集中在患病皮肤上。例如，在特应性皮炎或痤疮中的皮肤微生态研究已经有了很多发现。”Harald说道。然而，化妆品的最终目的是健康护理，因此需要更多地关注皮肤微生物菌群对皮肤健康的作用，而且在“健康”方面的研究并不比“疾病”研究来得简单。
符毅敏也认同这一领域的种种困难，“皮肤微生态包含1000多个不同种类，共计1000多亿个微生物，身体不同部位、宿主基因、免疫系统、皮肤状态的变化以及环境等外源性因素导致个体间差异化较大。因此针对皮肤微生态的研究分析、微生物原料的作用靶点定位、机理和功效的关联性验证，还有微生物相关测试结果的重现等，都是目前需要攻克的难题。”
不过尽管如此，行业上游对皮肤微生态仍然报以热忱的研究心态。Harald认为，确定微生态相关的皮肤自然作用机制会是未来研究的方向，比如研究皮肤老化与微生物组之间的联系、研究微生物与人类相互作用的积极或有害机制（不同亚型的痤疮丙酸杆菌、表皮葡萄球菌等细菌，既有“好”的一面，又有“坏”的一面）。
劳树权说：“人类在肠道微生态研究的深入远远超过在皮肤领域，目前化妆品领域关于皮肤微生态的研究，仅仅是冰山一角。应充分运用同一菌属全生态理念，使得添加到化妆品配方中的“益生菌”、益生素具有同源性。此外还需要模拟活菌作用的机理，尽量做更多大数据基础研究工作，表征更多的微生态与健康的指标，将是皮肤微生态领域研究的方向。对于头皮、干性头屑、口腔、屏障、痤疮等问题皮肤的改善作用，以及对于特应性皮炎修复的积极影响等等，仍旧有大量值得研究的空间。”
符毅敏则表示，未来在菌种识别、益生元和后生元等成分的创新，以及微生物原料的功效验证等方面需要进行更多研究，通过不同的皮肤微生物原料，达到调节人体不同部位的微生物菌群，实现由外及内，由内到外的联动作用，才能实现整体健康。
从前文中，我们可以看到，皮肤微生态领域的原料开拓者们，从益生菌的角度出发开展一系列的研究，最终才落到对皮肤微生物组的整体之上。如今，益生菌、益生元、后生元已经成为影响皮肤微生态技术的三种主要形式，各原料公司也基于这三个方面的研究，以“微生物组友好型”为主要目的，开发有益于皮肤环境平衡的化妆品原料。
目前在皮肤微生物相关机制研究上的匮乏，已是行业内的共识。同时，原料公司们也认为还需要更多的临床数据支持，以及在消费者端的科普。虽然这一研究道路可能是漫长而艰辛的，但行业内的研究者们仍然抱有希望，这条道路终将迎来光明。
